John Clarke nacque nella contea inglese del Bedfordshire l'8 ottobre 1609 e si laureò in medicina, attività che esercitò a Londra. Tuttavia, essendosi convertito al battismo, dovette subire le conseguenze delle persecuzioni scatenate dall'arcivescovo di Canterbury, William Laud (1573-1645) contro le sette non-conformiste nel 1637 e decise quindi di emigrare nelle colonie americane.
Nel novembre 1637 C. e la moglie Elisabeth sbarcarono a Boston, nella colonia di Massachusetts Bay, ed ebbero una amara delusione, trovando un'intolleranza da parte dei maggiorenti puritani pari a quella lasciata in Inghilterra.
C. non si perse d'animo: raccolse un gruppo di dissidenti e con loro si mosse nel marzo 1638 dapprima verso la Narragansett Bay, la zona dove si era installato il gruppo di Roger Williams nel 1636, poi più a sud. Qui acquistò, il 24 marzo, dagli indiani un territorio, dove poté fondare la cittadina di Newport e la locale Chiesa dei Battisti, la prima degli USA, di cui egli fu nominato pastore.
La Chiesa di Newport aderì al movimento dei battisti particolari [nato da una scissione della congregazione Jacob-Lathrop-Jessey fondata nel 1616 da Henry Jacob (1553-1624)] che cercarono di mantenere qualche forma di contatto con l'establishment anglicano, contrapposta ai battisti generali, che si distinsero per il rifiuto di compromessi con la Chiesa Anglicana.
Nel frattempo, nella vicina Massachusetts, fu emanata una legge nel 1644 che bandiva il battismo e questa fu applicata quando, nel luglio 1651, C., John Crandall e Obadiah Holmes fecero visita a William Witter, un battista cieco, che viveva a Lynn, vicino a Boston. I tre infatti furono sorpresi, arrestati per aver organizzato una funzione religiosa battista non autorizzata e condannati ad una forte multa o ad essere frustati in pubblico. In agosto un ignoto amico pagò le multe e Crandall e C. furono rilasciati, mentre Holmes rifiutò il pagamento e fu quindi frustato.
Nello stesso 1651, C. si recò in Inghilterra, assieme a Roger Williams, per farsi rinnovare la concessione ufficiale del territorio del Rhode Island. I due riuscirono nell'intento e Williams rientrò nelle colonie nel 1654, mentre C. rimase in Inghilterra fino alla restaurazione della monarchia con l'insediamento sul trono del re Carlo II (1649-1685) nel 1660. Dallo stesso re C. ottenne nel 1663 una nuova concessione ufficiale per Rhode Island.
Nel 1664 C. fece ritorno a Newport, dove riprese la sua attività di pastore fino al giorno della sua morte, avvenuta il 20 aprile 1676.