Macedonio era un presbitero di Costantinopoli, di fede ariana. Alla morte di Eusebio di Nicomedia nel 341, la fazione ortodossa di Costantinopoli aveva approfittato della situazione per insidiare il proprio candidato Paolo, creando tumulti e uccidendo il comandante della guarnigione imperiale, Ermogene. Tuttavia, a queste notizie, l'imperatore Costanzo (337-361), di fede ariana, che si trovava ad Antiochia, tornò immediatamente a Costantinopoli, cacciando Paolo e nominando M. come vescovo della città.
M. si allineò ben presto sulle posizioni semiariane di Basilio di Ancyra, che suggeriva la formula homoioùsios (simile nella sostanza) come forma di compromesso tra gli ortodossi, legati alla formula nicena homoùsios (identico nella sostanza), e gli ariani radicali, capeggiati da Aezio di Celesiria, favorevole alla formula anàmoios (dissimile da Dio).
Tutti i vescovi, compreso M., furono convocati da Costanzo in diversi sinodi, tra il 357 ed il 359, a Sirmio (in Bosnia) per dirimere la questione, ma la formula finale, accettata ed imposta da Costanzo, non fu nessuna delle menzionate, bensì la formula omea proposta da Acacio di Cesarea, vale a dire hòmoios (simile a Dio). Questa conclusione finale fu definita la "Blasfemia di Sirmio" da Sant'Ilario di Poitiers. A quel punto, Costanzo convocò a Rimini, per i vescovi occidentali, ed a Seleucia, per quelli orientali, due riunioni per imporre la propria decisione, ma nel sinodo di Seleucia, nel 359, M. difese coraggiosamente la propria posizione. Per questo, fu deposto dal concilio, a maggioranza omea, di Costantinopoli nel 360.
M. morì ca. nel 362.
Alla figura di M. è legata una particolare eresia chiamata pneumatomachia (cioè ostilità allo Spirito Santo), che alcuni autori pensano essere stata fondata da M. stesso e per questo viene denominata anche macedonianismo.
Pare invece che M., dopo la sua deposizione da vescovo, avesse contribuito alla diffusione di questa eresia, già esistente da qualche anno, come rielaborazione del subordinazionismo ariano: infatti gli aderenti a questo pensiero credevano che lo Spirito Santo fosse una creatura di Dio, superiore agli angeli, ma non certo consustanziale al Padre e al Figlio.
L'eresia fu combattuta da Atanasio d'Alessandria in quattro lettere inviate al vescovo Serapione di Thmuis e nel sinodo di Alessandria del 362. Alla morte dell'indomabile Atanasio nel 373, la lotta contro i pneumatomachi, capeggiati da Eleusio di Cizico, fu continuata da Didimo il Cieco e da Basilio il Grande, il quale cercò inutilmente di convertire il macedoniano Eustazio, vescovo di Sebaste, ma fu soprattutto la condanna al concilio di Costantinopoli del 381 a togliere consensi ai pneumatomachi.
Tuttavia, la tentazione di rimettere in auge la subordinazione dello Spirito Santo rimase per molto tempo, se si pensa che ancora nel XII secolo, al II concilio Lateranense del 1139, si dovette ribadire la divinità dello Spirito Santo.